阳江信息港谈及罕见病“天价药”进医保时，总少不了公平与效率之争。在中国的人口基数下，不少罕见病并不罕见。而动辄年用药费高达几十上百万的“孤儿药”，对患者和医保都是重担。
在业内专家看来，因罕见病的特殊性，药物的有效性和经济性评估过程存在不确定性，这也在一定程度上阻碍了药品的医保准入。
在近期召开的“IQVIA中国罕见病药物卫生技术评估专家研讨会”上，多位专家建议，可适当对现有的评估框架作出调整，并更多参考患者和医生的意见。
困境
多种药品临床疗效评估结果证据不足
虽然近年来罕见病用药纳入医保的速度有所提升，但患者仍面临较大的负担。
据艾昆纬咨询卫生经济与真实世界研究团队的刘君博士介绍，从2017年至2019年，已有9种罕见病药物通过医保谈判纳入国家医保目录。例如，治疗血友病的重组人凝血因子VIIa，治疗肺动脉高压的波生坦等。
不过，统计资料显示，目前仍有23个已在国内上市的罕见病药物等待医保报销。例如，治疗戈谢病的伊米苷酶，治疗法布雷病的阿加糖酶β等。
“虽然我们的罕见病药物报销的进程在加快，还是可以通过一个数字看到紧迫性。”刘君引述中国罕见病联盟此前的一项调查，有近一半的受访患者对治疗药物的可负担性评价为“差”或“非常差”，大多数患者的评价为“一般”。
“这样的数字也让我们意识到，将罕见病药物更多纳入医保，更快的让患者用上，是一项非常艰巨，但是非常有意义的一项工作。”刘君说。
对于社会医保来说，公平和效率需要兼顾。从各国的经验看，一款药物进入医保前需要经过卫生经济学评估和临床疗效评估。据刘君所在团队统计，各国卫生技术评估机构对前述23种罕见病药品的评估结果呈现了较大差异。
以卫生经济学评估为主的机构中，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）推荐了12种药品，占比66%，加拿大药物和卫生技术局（CADTH）推荐了19种的药品，占比73%。
但在以临床疗效为主的机构中，法国卫生评估机构（HAS）仅推荐（获得中等及以上创新的比例）14种药品（36%），德国联邦联合委员会（G-BA）仅推荐（获得显著效益及以上的比例）9种药品（33%）。
“我们发现（不被推荐的）一个重要的原因，是这些药品被认为临床疗效其实具有不确定性。”刘君总结。例如，缺少证明长期疗效的证据，随机对照试验样本量小、证据质量低，缺少和有效对照品的相对疗效证据，没有报告有临床意义的解决指标等。
在经济学证据上的不确定性，则主要来自：模型复杂结果不确定性大，缺少对亚组人群的经济学评估结论等。
观点
现行评估技术不适应罕见病药物
在多位与会专家看来，前述多种证据的不确定性，与罕见病的特性有关。
刘君介绍，从临床试验设计看，罕见病药品的样本量平均为非罕见病药物的1/4。同时，罕见病药品开展对照试验的比例仅为36%，开展非随机试验的比例为83%，而非罕见病药品分别为59%和63%。罕见病药品的临床试验也更容易中断，导致观测不到研究结果。
“临床实验的一些特点，导致了临罕见病药物在临床价值证据上的一些不确定性。”刘君说。
例如，对法布雷病、庞贝病、阵发性夜间血红蛋白尿、黏多糖贮积症、溶酶体缺陷症等罕见病药物的评估，就存在缺少能够反应临床疗效数据、缺乏患者效用数据、成本效果分析模型较简单很难反映疾病进展等问题。
但即使存在这种情况，国际卫生技术评估（HTA）机构也给出“推荐”的评价。“这些局限性是由于数据的缺失或的疾病的特征所导致的。”刘君解释。
在复旦大学公共卫生学院副教授胡敏看来，传统的经济学评价主要基于“效率”视角来考虑问题，更多考察的是机会成本，即医保资源用在了一种药品上，就没法用在其他药品上了。
在做成本效果分析时，罕见病药品的高价格，也与结果的不确定之间存在一定联系。然而，药品高价格与投入少、产品少、垄断造成的损失等亦存在一定关系。这都给罕见病的评估带来了挑战。
复旦大学公共卫生学院副教授张璐莹也表示，传统的评估技术对罕见病药物的不适应，主要表现在疗效评估不充分，或结果不稳健。既缺少充分的疗效证据，也不足以反应治疗价值。
在上海市卫生健康发展研究中心卫生政策研究部主任何江江看来，罕见病作为一种小概率事件，如果仍使用原有的统计分析模式，必然会在研究方案设计和证据收集过程中产生冲突。
此外，胡敏表示，目前对罕见病药品价值的评估，更多的是考虑患者受益的价值，而没有考虑现在不是患者、但存在巨大患病风险的人群。
“如果我们不对这些药品有很好的保障，这些药品可能就不存在于市场中了，这其实对未来有患病风险的患者是非常大的损失。”她说。张璐莹也表示，由于患者少，企业不愿投入太多研发资金，对罕见病的保障也能促进生物医药产业的发展和创新。
建议
调整评估框架，加大医患意见比重
当公平与效率存在冲突，现行评估框架不足以反应罕见病药物的价值时，对罕见病的评估策略应该有哪些变化？
在胡敏看来，中国若想解决罕见病药品样本缺失、临床评估难度大的问题，首先应更加精准、明确地定义罕见病。“如果要对罕见病区别对待，我们就需要非常明确界定，在中国的环境下，罕见病的标准到底是什么，如何去确定人数范围等等。”她说。
从方法学上看，多位与会专家认为，可适当对现有的评估框架作出调整。
例如，天津大学药学院卫生事业与药事管理专业讲师贺小宁表示，在疗效评估时，可以采取新型实验设计，在尽量不增加样本量的基础上，降低统计学上的置信区间。
胡敏认为，在考虑罕见病药物的特殊前提下，可以适当放松对科研证据的要求。但她也强调，应该对药物有持续跟踪，根据后期的真实世界数据，重新评估药品的疗效和经济性，减少前期研究的不确定性。通过对方法学的研究，加强在小样本研究、非随机研究的情况下，证明药品效果的能力。
她还表示，虽然从国际情况看，罕见病患者的样本非常小，但对中国来说，需要抓住人口大国的优势，利用人口红利，做好精巧的、有前瞻性的随机对照试验研究设计。
在多位与会专家看来，评估罕见病药物时，应更多考虑患者和医生的声音。
例如，据国家卫健委卫生发展研究中心卫生政策与技术评估研究室卫生技术评估学组组长隋宾艳看来，国际上的卫生评估技术中，一直有患者参与的维度。只是常规评估中患者的参与不显著，而在评估罕见病时，或许患者的参与更为重要。
此外，隋宾艳介绍，一些国家在评估罕见病药物时，也会放大专家的声音。“国内也一直在喊，会看罕见病的医生比罕见病患者还罕见。确实是，在临床效果证据、经济性数据来源都比较缺少的情况下，临床专家的声音，他的专业意见就显得极为重要。”她说。
采写：南都记者 宋承翰 实习生 董美薇 发自北京
